Nat Commun : JAK2V617F 的克隆造血促进血管高压，肺中性粒细胞中 ALK1 上调

动脉较高压（PH）是一种复杂的心胃疾病，其不同之处是胃微血管阻力和动脉压力增加。 尽管在在在病人和化疗方面取得了进展，但 PH 仍然是一种严重的疾病，最终会所致具较高死亡率的右心肝硬化时。PH 的病理学不同之处是小动脉的结构具体化，这与内膜硬化时、肌肉化时和丛状发炎的形成有关。 肝脏 (BM) 引申的祖蛋白以及微血管外围炎癫痫诱发有助于动脉具体化的全过程。肝脏增生性 (MPN)病癫痫的 PH 肥胖率低于一般老年人，并且在 MPN 病癫痫中都通过观察到因心微血管疾病所致的较高死亡率。根据 WHO 流行病学分类，PH 分为五个类。 基于上述通过观察，MPN 相关 PH 被列于为 WHO 第V 小组（较寡图表研究），这是一个极为重要的异质小组，包含不清楚的多因素的系统。 MPN 包括真性红蛋白剧增癫痫 (PV)、细菌性血小板剧增癫痫 (ET) 和细菌性肝脏纤维化时 (MF)，其不同之处是成熟肝脏蛋白的慢性再生，而肝脏再生性状是由 JAK2、CALR 和 MPL 的体蛋白基因型液压的。在 MPN 中都，JAK2V617F 是 JAK2 中都的一种启动时体蛋白基因型，是最常通过观察到的液压基因型； 它已在大约 95% 的 PV 病癫痫以及 50-60% 的 ET 和细菌性 MF 病癫痫中都通过观察到。 JAK2V617F 所致 JAK-STAT 自营的蛋白因子非依赖性启动时，所致成熟髓蛋白再生。 MPN 病癫痫常展现出静脉和动脉微血管出血。特别是，与具其他液压基因型的病癫痫远比，具 JAK2V617F 的 MPN 病癫痫看出出更较高的微血管出血肥胖率。然而，奎尔性肾脏与 PH 中都 JAK2V617F 的的系统关联性尚未揭示。 图表研究设计初衷： 为了了解 JAK-STAT 自营在 PH 转变中都的进行，将成年人野生型 (WT) C57BL/6 J 肠道受伤害于慢性脱水 (10% O2)，全胃匀浆而非分离出来蛋白上的 STAT3 甲状腺激素水准清高着增加，说明了 JAK-STAT 启动时也许在慢性脱水抑止的 PH 中都发挥病理学生理起到。为了揭示 JAK2V617F 表达对 PH 得病的系统的受到影响，该图表研究使用了 Jak2V617F21 在受伤害于常氧或慢性脱水后转基因表达 Jak2V617F21 的雌性肠道。在常氧受伤害后，与 WT 同窝仔鼠远比，JAK2V617F 肠道的白蛋白和血小板计数器清高着更较高，说明了 JAK2V617F 肠道的 MF 样性状。JAK2V617F 肠道展现出胃微血管重构，预示着慢性脱水后胃微血管外围中都性粒蛋白诱发增加。该图表研究几周图表研究了肾脏蛋白奎尔，样品是否通过 BM 复制（BMT）促进了 PH 的转变。将来自 JAK2V617F 肠道或对照 WT 肠道的供体 BM 蛋白注射到经致命辐射的肽 WT 肠道中都，以便肽肠道具 WT 胃。值得注意的是，与其他小组远比，响应慢性脱水的 JAK2V617F-BMT 肠道胃中都的弹性蛋白丝氨酸、中都性粒蛋白相关趋化时因子和趋化时因子肽以及蛋白因子清高着上升。为了在动脉具体化中都对装载 JAK2V617F 的 BM 引申肾脏蛋白顺利完成可视化时和进一步总括，该图表研究通过将 JAK2V617F 肠道与 CAG-EGFP 肠道杂交产生了双转基因肠道（JAK2V617F/CAG-EGFP 肠道）。将来自 JAK2V617F/CAG-EGFP 肠道或对照 WT/CAG-EGFP 同窝仔鼠的 BM 蛋白复制到经致死光照的 WT 肠道中都。在 BMT 受伤害于慢性脱水 3 时更，免疫染色看出 GFP+ 蛋白在复制了来自 JAK2V617F/CAG-EGFP 肠道（JAK2V617F-GFP-BMT）的 BM 蛋白的 BMT 肽的动脉地带中都大量积累。 几周使用有所不同比例的 WT-GFP 或 JAK2V617F-GFP BM 蛋白和没有 GFP BM 蛋白的 WT 的组分顺利完成了竞争性复制。在对照非竞争性小组中都，流式蛋白术看出，与 100% WT-GFP-BMT 和 100% JAK2V617F-GFP- 4 周时远比，尿液中都 CD45+ 蛋白内 GFP+ 蛋白审核的嵌合现象在 8 周时清高着上升。 几周图表研究从 WT-GFP-BMT 和 JAK2V617F-GFP-BMT 肠道的胃和尿液中都分离出来出蛋白以外，在 BMT 后 8 周具 1-19% 的嵌合现象。 JAK2V617F-GFP-BMT 肠道 Ly6G+ 中都性粒蛋白中都 GFP+ 蛋白的百份在胃中都清高着低于尿液中都，而 WT-GFP-BMT 肠道在胃和尿液中都的百份没有差异。为了揭示装载 JAK2V617F 的 BM 引申的中都性粒蛋白如何与 PH 转变有因果关系的潜在的系统，通过 RNA 较高通量在来自 BM、外周血 (PB) 和胃的分选 Ly6G+ 蛋白中都对中都性粒蛋白的几个变异过渡期顺利完成了基因表达谱研究JAK2V617F 肠道与 WT 肠道的比较。基因集富集研究看出，与 WT 肠道远比，JAK2V617F 肠道中都性粒蛋白变异的每个过渡期的经典 IL6-JAK-STAT3 自营均上调。 为了图表研究 JAK2V617F 对 ACVRL1 的调控的系统，研究了杂合 JAK2V617F 敲入 (JAK2V617F/+) HCT116 蛋白系。与 JAK2+/+ 蛋白远比，JAK2V617F/+ 蛋白中都 STAT3 的甲状腺激素水准清高着上升。该图表研究研究了 ALK1 的抑制是否可以改善 JAK2V617F 肠道中都慢性脱水抑止的 PH。 K02288，一种 ALK1/230,31 的化时学抑制剂，减缓了慢性脱水受伤害的 JAK2V617F 胃以及 JAK2V617F/+ HCT116 蛋白中都 Smad1/5/8 的甲状腺激素水准。为了揭示 PH 中都 JAK2V617F 奎尔肾脏的流行病学关联性，该图表研究批判性地招募了 PH 病癫痫，并通过等位基因特异性量化时 PCR 研究核查了 70 名 PH 病癫痫中都 JAK2V617F 奎尔肾脏的发病率 。引人注目的是，我们发现 7.1% 的 PH 病癫痫（n = 5）在外周白蛋白中都看出 JAK2V617F 体蛋白基因型，清高着低于年龄和性别反之亦然的对照受试者。这些图表说明了，无论血蛋白计数器或 PH 严重高度如何，JAK2V617F 的奎尔肾脏与该基因型体装载者中都 PH 的愈演愈烈和转变有关。 社论出处：Kimishima Y, Misaka T, Yokokawa T, Wada K, Ueda K, Sugimoto K, Minakawa K, Nakazato K, Ishida T, Oshima M, Koide S, Shide K, Shimoda K, Iwama A, Ikeda K, Takeishi Y. Clonal hematopoiesis with JAK2V617F promotes pulmonary hypertension with ALK1 upregulation in lung neutrophils. Nat Commun. 2021 Oct 26;12(1):6177. doi: 10.1038/s41467-021-26435-0. PMID: 34702814.